重磅發(fā)布！中國(guó)首例應(yīng)用乳腺癌單基因PGT結(jié)合多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的綜合性評(píng)估模型的試管嬰兒，在浙大婦院成功妊娠
“恭喜你，懷孕了！”
“HCG翻倍良好，B超結(jié)果也是好的，目前的情況都很順利~”
當(dāng)鶯歌（化名）聽(tīng)到檢查結(jié)果時(shí)，過(guò)去一年多的緊張、害怕、焦慮、恐懼都化為了喜悅和期待。得益于中國(guó)科學(xué)院院士黃荷鳳教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性的研究成果，這個(gè)26歲的姑娘成為了國(guó)內(nèi)第一個(gè)應(yīng)用乳腺癌單基因PGT結(jié)合多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的綜合性評(píng)估模型之后，成功妊娠的病例。
2024年11月30日，黃荷鳳院士和浙大婦院生殖內(nèi)分泌科主任朱依敏教授在“2024浙江省出生缺陷防治學(xué)術(shù)論壇”上正式發(fā)布了這個(gè)喜訊。
這是國(guó)內(nèi)首次將多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分用于評(píng)估胚胎的遺傳性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，也標(biāo)志著我國(guó)在遺傳性腫瘤源頭防控方面取得了重要進(jìn)展。
祖孫三代先后診斷出腫瘤疾病，
促使她找尋遺傳密碼
2023年6月，備孕近一年還沒(méi)等到好消息的鶯歌來(lái)到浙大婦院檢查。檢查結(jié)果顯示，她有子宮腺肌癥，卵巢內(nèi)還有內(nèi)異囊腫，診斷為原發(fā)不孕。盡管有些麻煩，但是這樣的疾病在浙大婦院婦科并不特殊。很快，鶯歌就接受了腹腔鏡手術(shù)，剔除了右側(cè)卵巢囊腫，還接受了腹腔鏡下盆腔內(nèi)異病灶電凝術(shù)和腹腔鏡下盆腔粘連松解術(shù)等治療。
術(shù)后，鶯歌確診為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥四期、子宮腺肌病。這也意味著，鶯歌如果想要孩子，很可能要依靠輔助生殖技術(shù)。
而在浙大婦院生殖內(nèi)分泌科，像鶯歌這樣的患者也有很多，她完全不必?fù)?dān)心。然而就在2023年7月，另一張?jiān)\斷書(shū)，打斷了鶯歌的求子之路。
她在浙大婦院外科接受了右乳溢液導(dǎo)管剝離手術(shù)，術(shù)后病理顯示，她患有“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤”。
盡管不是惡性腫瘤，但鶯歌還是察覺(jué)到了危險(xiǎn)。因?yàn)辁L歌的母親因卵巢癌、乳腺癌做過(guò)相應(yīng)的手術(shù)，外婆患有輸卵管癌。祖孫三代先后患病，會(huì)不會(huì)有遺傳？
帶著這個(gè)疑問(wèn)，鶯歌和母親進(jìn)行了基因檢測(cè)，結(jié)果提示：母女兩人均有BRCA1基因突變。
這個(gè)基因算是科學(xué)家們的“老熟人”了——20世紀(jì)90年代，研究者發(fā)現(xiàn)了這種直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因，有BRCA1和BRCA2基因突變者，罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率都會(huì)較普通人提高。
鶯歌的腫瘤基因家系圖
所以，當(dāng)鶯歌拿到基因檢測(cè)結(jié)果之后，毫不猶豫地，她希望采用第三代試管技術(shù)，剔除變異的BRCA1基因，將這個(gè)可怕的“炸彈”在自己這一代“拆掉”。
到了這一步，鶯歌已經(jīng)不做他想，準(zhǔn)備開(kāi)始自己的輔助生殖之路。然而，科學(xué)家們卻還“不滿足”。
構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合模型，
遺傳性腫瘤源頭防控實(shí)現(xiàn)新突破
我們已經(jīng)知道，腫瘤的發(fā)生具有家族聚集性和遺傳易感性，某些基因突變會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。比如攜帶BRCA1和BRCA2基因突變，會(huì)使女性70歲以前患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到44%-78%和31%-56%。通過(guò)第三代試管技術(shù)，可以阻斷易感基因，讓下一代患癌風(fēng)險(xiǎn)降低。
雖然BRCA1和BRCA2等罕見(jiàn)基因變異會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但這些變異只占家族性聚集性乳腺癌病例的一小部分。
全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)已經(jīng)成功地發(fā)現(xiàn)了許多與乳腺癌易感性相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)，但單個(gè)變異的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素的能力有限，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）可以綜合多個(gè)易感位點(diǎn)的效應(yīng)，構(gòu)建腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，評(píng)估個(gè)體腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
但是，這樣仍然不能排除多基因遺傳導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
【多基因遺傳病是指受多對(duì)基因控制，同時(shí)也受環(huán)境因素影響的一類遺傳病。常見(jiàn)多基因遺傳病有出生缺陷類（唇腭裂、先天性畸形足、先天性幽門(mén)狹窄等）、內(nèi)分泌代謝類（糖尿病、PCOS等）、腫瘤類（家族性腸癌、肺癌等）?！?/span>
有沒(méi)有辦法從單基因到多基因，進(jìn)一步降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)呢？
黃荷鳳院士提出了一個(gè)新思路——在輔助生殖過(guò)程中，對(duì)復(fù)雜疾病通過(guò)多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，對(duì)胚胎進(jìn)行多基因疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，篩選疾病風(fēng)險(xiǎn)最低的胚胎移植，從而實(shí)現(xiàn)多基因遺傳病的一級(jí)防控。
黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)，為慢性病的源頭防控提供了可行的創(chuàng)新舉措。這一次，在家系驗(yàn)證和生殖倫理均獲通過(guò)后，團(tuán)隊(duì)將從鶯歌的案例入手，向遺傳性腫瘤的源頭防控更進(jìn)一步。
然而，如何構(gòu)建能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）模型，成為一大難題。
黃院士提出，基于大規(guī)模GWAS數(shù)據(jù)建立的乳腺癌PRS模型，先對(duì)英國(guó)生物標(biāo)本庫(kù)(UK Biobank)的24.6萬(wàn)名女性對(duì)照人群、18,483個(gè)女性乳腺癌患病個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分算法的測(cè)試和驗(yàn)證；再基于東亞人群的位點(diǎn)特異性權(quán)重，結(jié)合中國(guó)人群乳腺癌基因篩查突變位點(diǎn)，對(duì)該P(yáng)RS模型進(jìn)行校正，構(gòu)建符合中國(guó)人群特異性乳腺癌PRS模型，以克服常規(guī)建立的PRS模型在歐洲人群中預(yù)測(cè)較為準(zhǔn)確，而在非歐洲隊(duì)列中準(zhǔn)確性有限的短板。
此外，由于多基因?qū)θ橄侔┮赘谢蛸x予的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有修飾作用，因而決定構(gòu)建結(jié)合多基因PRS、乳腺癌易感基因罕見(jiàn)變異和乳腺癌家族史的乳腺癌終生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合模型。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)數(shù)個(gè)月的攻關(guān)，乳腺癌終生患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合模型終于構(gòu)建完成！
基于該模型，可同時(shí)評(píng)估胚胎乳腺癌的單基因及多基因致病風(fēng)險(xiǎn)。
多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的過(guò)程展示
今年3月，鶯歌通過(guò)綜合模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的PGT，獲得了3枚胚胎；在治療了子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病后，今年11月，鶯歌移植了一枚綜合評(píng)估低風(fēng)險(xiǎn)胚胎并成功懷孕。
這是我國(guó)在遺傳性腫瘤源頭防控方面取得的創(chuàng)新突破，也是黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)“從生命源頭降低慢病、癌癥風(fēng)險(xiǎn)，阻斷遺傳性出生缺陷”之路上的又一大步。
如果家庭中多人患癌
建議進(jìn)行多基因病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
通過(guò)運(yùn)用綜合模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以預(yù)測(cè)子代患有多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)，這項(xiàng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將大大提升出生人口質(zhì)量。對(duì)于有家族遺傳?。ㄈ缂易逯杏卸嗳祟净紣盒阅[瘤）、又有生育計(jì)劃的適齡人群來(lái)說(shuō)，用多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)評(píng)估胚胎的遺傳性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。
“某些癌癥具有家族聚集性傾向。如果一個(gè)家系中較多成員，在相同或不同器官發(fā)生惡性腫瘤，就更推薦其在生育前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。通過(guò)更精準(zhǔn)地評(píng)估個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)，將有助于作出正確的風(fēng)險(xiǎn)管理決策。一級(jí)預(yù)防腫瘤易感子代的出生，可以有效降低家族性腫瘤代代傳遞的風(fēng)險(xiǎn)，從源頭防控出生缺陷?！?/span>
黃荷鳳院士向媒體介紹這項(xiàng)技術(shù)
隨著浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育研究院揭牌啟用，黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)聚焦生殖遺傳、發(fā)育源性疾病、出生缺陷防控三大研究方向，針對(duì)目前存在的發(fā)育源性疾病機(jī)制不清、無(wú)臨床預(yù)警，以及大多出生缺陷分子病理機(jī)制不明、鮮有治愈方法的挑戰(zhàn)，就醫(yī)源性生殖干預(yù)的生殖遺傳效應(yīng)、遺傳病的早期預(yù)警與優(yōu)生干預(yù)、發(fā)育源性疾病發(fā)生機(jī)制及防控、出生缺陷防控等開(kāi)展研究，繼續(xù)對(duì)其他多基因病開(kāi)展綜合模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的PGT技術(shù)，實(shí)現(xiàn)遺傳性疾病/發(fā)育源性疾病的機(jī)制突破和出生缺陷的源頭防控。
也祝福更多的家庭，可以從新技術(shù)中獲益，阻斷遺傳帶來(lái)的不利影響，收獲健康，收獲幸福。
